我國是胃癌高發國家,且以中晚期患者為主。腹膜是晚期胃癌最常見的復發轉移部位,約有20%的患者在術前或術中診斷有腹膜轉移,約50%的III期胃癌患者根治術后發生腹膜轉移,既往伴有腹膜轉移的晚期患者的中位總生存期(OS)只有3~6個月,5年OS率低于2%[1]。近年來,隨著新型藥物和治療技術的革新,部分晚期胃癌伴腹膜轉移患者的預后得到了顯著改善[1]。南方醫科大學南方醫院趙麗瑛醫師分享1例人類表皮生長因子受體2(HER-2)陽性晚期胃癌病例:患者男性,67歲,胃癌伴腹膜及淋巴結轉移(IV期)。該患者胃鏡取原發病灶HER-2(1+), 經腹腔鏡探查發現腹膜轉移,腹膜轉移灶取病理后再次病理檢測發現HER-2(3+)。經多學科討論后給予:化療+曲妥珠單抗+PD-1單抗轉化治療,5周期后評價腫瘤緩解后行胃癌根治性手術及術后治療,一線聯合治療13個月后出現腫瘤進展,進展時以腹膜轉移病灶為主,并且出現大量癌性腹水,且患者高齡、一般狀況較差(PS評分3分)。二線治療采用我國自主研發的抗HER-2抗體偶聯藥物(ADC)藥物聯合PD-1單抗治療2周期達到部分緩解(PR),無進展生存期(PFS)已經達到7個月,患者OS已經突破24個月。

     病例介紹

基本情況

患者,男性,67歲。

主訴:因“進食哽噎感伴嘔吐半年余”于2021年10月22日入院。

家族史:無特殊。

ECOG評分:1分

本次診療經過

2021年10月13日 門診胃鏡示:環賁門見巨大潰瘍,病變侵及賁門口約10cm 范圍(圖1)?;顧z病理:胃底賁門低分化腺癌,部分為印戒細胞癌。病理分子及組化:Her-2(1+),PD-L1(22C3)CPS≈2;MLH1(+)、MSH2(+)、MSH6(+)、PMS2(+);原位雜交: EBER(-)。腫瘤標志物: CEA:5.46ug/L,CA-199:199.86U/mL(圖2)。

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圖1 2021年10月胃鏡

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圖2 2021年10月病理

2021年10月22日 全腹增強CT示:胃底部胃壁不規則增厚,最厚1.9cm,  以賁門為中心向周圍生長,侵犯食管下段;胃底賁門周圍多發淋巴結轉移,最大1.4x2.3cm(圖3)。

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圖3 2021年10月全腹增強CT

2021年10月25日 腹腔鏡探查示:腹膜見可以癌結節,PCl評分2分;腫瘤位于賁門胃底,侵出漿膜面,侵犯膈肌腳;胃周淋巴結明顯腫大;腹主動脈旁、腸系膜根部等未見明顯腫大淋巴結;探查分期:sT4bN2M1。手術:腹腔鏡探查+腹膜結節活檢+胃周淋巴結活檢。術后病理:脫落細胞學陽性(圖4)。腹膜結節:見低分化腺癌浸潤,符合胃腺癌種植轉移;胃周淋巴結1、胃周淋巴結2:淋巴結見癌轉移。免疫組化:Her-2(3+)、PD-L1(22C3)CPS≈5、pMMR、原位雜交:EBER(-)(圖5)。

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圖4 2021年10月術后病理

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圖5 2021年10月術后病理

臨床診斷:1.賁門胃底腺癌(sT4bN2M1,腹膜轉移,CY1&P1);2.慢性淺表性胃炎;3.三尖瓣輕度返流;4.雙下肢動脈多發斑塊;5.雙側頸動脈斑塊。

轉化治療

2021年10月28日至2022年1月26日 給予奧沙利鉑+卡培他濱+曲妥珠單抗+PD-1單抗5周期轉化治療。

2022年1月26日 增強CT(胸+全腹)示:胃底部胃壁不規則增厚,較前減輕,現最厚1.5cm  ( 原1.9cm ), 并侵犯食管下段;胃底賁門周圍多發淋巴結轉移,較前減少、縮小,現最大0.6X1.4cm (原1.4x2.3cm )(圖6)。肺部未見可疑轉移性病灶。療效評價:PR。

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圖6 2022年1月全腹增強CT

 2022年2月22日 復查胃鏡示:1.胃底賁門癌;2.慢性淺表性胃炎(圖7)。

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圖7 2022年2月胃鏡

22年2月24日 腹腔鏡探查示:腹腔內無腹水,左側膈肌附近腹膜可見單個結節;腫瘤位于賁門胃底大彎側,環周型生長,局部侵透漿膜侵犯左側膈肌腳;胃周可見散在腫大淋巴結。術中診斷:賁門胃底癌(sT4bN2Mx)。手術:腹腔鏡探查+全胃切除+D2淋巴結清掃+Roux-en-Y吻合術。術后病理:中至低分化腺癌,浸潤至漿膜下層,局部累及食管壁全層,TRG評級:2級;(近切緣)及雙側自檢切緣未見癌;(腹膜結節)為纖維組織,未見癌;送檢淋巴結未見癌轉移(0/69);脫落細胞學陰性(圖8)。免疫組化: HER-2(1+),PD-L1(22C3)CPS=5,pMMR,EBV(-)。術后病理分期:ypT3N0M0,TRG 2級 。手術后恢復:順利,術后7天出院。

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圖8 2022年2月術后病理

術后治療

2022年4月8日 給予奧沙利鉑+卡培他濱+曲妥珠單抗+PD-1單抗第6周期治療。

2022年5月5日至2022年5月27日,給予卡培他濱+曲妥珠單抗+PD-1單抗第7-8周期治療(第7程治療時出現奧沙利鉑過敏)。

2022-06-21 復查CT示:全胃切除食管空腸吻合術后,食管空腸吻合口及空腸-空腸吻合口腸壁稍增厚,未見明確腫瘤復發征象;腹腔內及腹膜后見多發小淋巴結,最大徑6mm(圖9)圖片9.png

圖9 2022年6月腹部CT

2022年6月20日至2022年9月27日 給予卡培他濱+曲妥珠單抗+PD-1單抗第9-12周期治療。2022年9月27日最后一次治療后患者自行停藥。

2022年9月26日 復查CT示:全胃切除、食管空腸吻合術后,食管空腸吻合口及空腸-空腸吻合口腸壁稍增厚,大致同前,未見明確腫瘤復發征象;腹腔內及腹膜后多發小淋巴結,同前(圖10)。

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圖10 2022年9月腹部CT

2023年1月16日 患者因“腹痛伴腹痛2天”急診就診。血清指標提示CEA、CA-199 顯著上升(圖11)。 查體+B超示:腹脹,大量腹腔積液。腹水細胞學送檢:見大量腺癌細胞(圖12)。

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圖11 2023年1月血清指標

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圖12 2023年1月病理檢查

2023年1月19日 全腹CT示:全胃切除、食管空腸吻合術后,食管空腸吻合口較前增厚;右側心膈角區、右側胸骨旁、肝門區及腹膜后多發腫大淋巴結轉移,較大2.1x1.4cm;腹盆腔大量積液,較前進展;腹膜稍增厚,局部見結節影,考慮腹膜轉移可能(圖13、圖14)。

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圖13 2023年1月全腹CT

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圖14 2023年1月全腹CT

2023年1月28日腹腔鏡探查示:全腹壁、肝臟表面、肝圓韌帶、橫結腸表面、小腸、盆腔等廣泛轉移灶,腫物表面呈多發結節狀、膠凍樣。術后病理:(腹膜結節)低分化腺癌,免疫表型結合臨床病史符合胃腺癌轉移,局部見脈管內癌栓。術后予多西他賽160mg 腹腔灌注3次。新發腹膜轉移病灶再次活檢后免疫組化: Her-2(1+)、PD-L1CPS≈1,pMMR、 原位雜交: EBER(-)(圖15)。評價:疾病進展(PD)。

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圖15 2023年1月病理檢查

臨床診斷:1.胃癌(術后復發,rIV);2.腹膜繼發惡性腫瘤;3.腹腔淋巴結轉移;4.縱膈淋巴結轉移;5. 腹腔積液;6.手術后狀態(全胃切除術后)。

二線治療

考慮到患者既往HER-2陽性,PD-L1表達陽性,二線治療采用抗HER-2 ADC藥物聯合PD-1單抗治療。

2023年3月8日、2023年3月30日 給予維迪西妥單抗+PD-1抗體 1-2周期治療。

2023年3月30日 血清指標示:CEA、CA-199 顯著下降(圖16)。

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圖16 2023年3月血清指標

2023年4月24日 二線治療2周期后復查全腹CT示:肝門區及腹膜后多發小淋巴結,較前明顯縮小,現較大0.6x0.4cm ;右側心膈腳區,右側胸骨旁淋巴結已消失;原腹盆腔大量積液,較前基本吸收;腹膜稍增厚,較前減輕,局部見結節影,考慮腹膜轉移(圖17)。療效評價:PR。

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圖17 2023年4月全腹CT

診療經過見圖18。

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圖18 診療經過

病例總結:

該患者老年男性,晚期賁門胃底腺癌伴腹膜轉移,sT4bN2M1,原發灶HER-2(1+),腹膜轉移灶HER-2(3+)。奧沙利鉑+卡培他濱+曲妥珠單抗+PD-1單抗治療5周期達到PR,行胃癌根治性手術,術后病理分期ypT3N0M0。術后采用卡培他濱±奧沙利鉑+曲妥珠單抗+PD-1單抗治療7個周期后,患者自行停藥。停藥三個月后腫瘤復發,出現廣泛腹膜轉移、淋巴結轉移、大量惡性腹水,PS評分3分。二線治療采用抗HER-2 ADC+PD-1單抗治療2周期評效PR,PFS達 7個月,OS突破24個月。

                                       病例點評

HER-2是胃癌靶向治療的經典靶點,我國胃癌患者HER-2陽性率約為12%~13%[2,3]。2010年,ToGA研究[4]首次證實抗HER-2靶向藥物曲妥珠單抗聯合化療較單純化療明顯延長HER-2陽性晚期胃癌患者的中位OS,確立了抗HER-2藥物的標準一線治療地位。2021年,KEYNOTE-811研究[5]證實,在曲妥珠單抗聯合化療基礎上聯合PD-1單抗可以顯著提高客觀緩解率(ORR)和中位未進展生存期(mPFS)。同時,靶向HER-2的ADC藥物也在晚期胃癌中取得突破,進一步延長了HER-2陽性晚期胃癌患者的生存時間。

在我國自主研發的新型抗HER-2 ADC藥物關鍵研究C008[6]中,針對≥2線標準治療失敗的HER-2 陽性晚期胃癌患者,客觀緩解率(ORR)達到24.8%,疾病控制率(DCR)為42.4%,中位無進展生存期(PFS)為4.1個月,中位總生存期(OS)達到7.9個月。安全性方面,主要不良反應為血液學毒性,未發現間質性肺炎、心臟毒性等嚴重不良反應,無治療相關死亡?;贑008研究結果,該ADC藥物在國內獲批HER-2陽性晚期胃癌治療適應證,2023版中國臨床腫瘤學會(CSCO)胃癌診療指南進一步提升了其推薦等級[7]。另外新版CSCO指南在轉移性胃癌二線靶向治療注釋中標注,ADC藥物用于胃癌二線治療可取得良好的效果[7]。

由于胃癌具有高度異質性,《胃癌胃鏡活檢標本HER-2檢測中國專家共識(2023版)》[8]推薦多點活檢以提高檢測準確性。另外曲妥珠單抗治療會影響胃癌HER-2狀態,因此指南推薦一線使用曲妥珠單抗治療進展后再次進行胃鏡活檢病理學檢查確認HER-2狀態[8]。本例患者初始原發灶HER-2(1+),初始腹腔轉移灶HER-2(3+),采用化療聯合曲妥珠單抗和免疫治療方案轉化治療+根治性手術+維持治療,停藥復發后腹膜轉移灶HER-2(1+),體現了胃癌患者HER-2表達的時空異質性,也提示了多點多部位活檢對于檢測HER-2狀態的必要性。本例患者一線進展后瘤負荷量大,出現伴有廣泛腹膜轉移的大量惡性腹水,既往該類型患者單純化療的有效率低,中位OS為3~6個月,且該患者高齡,體力狀態差,化療耐受性差。針對患者初始HER-2(3+)的病理結果,及患者個體情況,二線治療采用抗HER-2 ADC藥物+PD-1單抗治療,2周期治療后即達到PR,且患者體力狀態快速好轉,PFS達到7個月,遠超過C008研究中的4.1個月。北京大學腫瘤醫院沈琳教授團隊新近發表在柳葉刀子刊《EClinicalMedicine》上的探索性I期臨床研究結果提示,維迪西妥單抗聯合特瑞普利單抗治療二線及以上胃癌患者的ORR達43%,持續緩解時間(DOR)為5.1個月,DCR為75%,中位PFS 為6.2個月,中位總生存期(OS)為 16.8個月,且安全性良好[9]。以上真實世界病例及臨床研究均看到維迪西妥單抗聯合PD-1單抗用于二線及以后患者治療有效性和安全性,期待更大樣本量的III期臨床研究進一步證實該聯合治療方案的確切療效。

參考文獻

[1] 中國抗癌協會胃癌專業委員會. 胃癌腹膜轉移診治中國專家共識(2023版)[J]. 中華胃腸外科雜志, 2023, 26(8): 717-728.

[2] Sheng WQ, Huang D, Ying JM, et al. HER-2 status in gastric cancers: a retrospective analysis from four Chinese representative clinical centers and assessment of its prognostic significance[J]. Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology, 2013,24(9):2360-2364.

[3] Huang D, Lu N, Fan Q, et al. HER-2 status in gastric and gastroesophageal junction cancer assessed by local and central laboratories: Chinese results of the HER-EAGLE study. PLoS One. 2013;8(11):e80290.

[4] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER-2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010;376(9742):687-97.

[5] Janjigian YY, Kawazoe A, Ya?ez P, et al. The KEYNOTE-811 trial of dual PD-1 and HER-2 blockade in HER-2-positive gastric cancer. Nature. 2021 ;600(7890):727-730.

[6] Peng Z, Liu T, Wei J, et al. Efficacy and safety of a novel anti-HER-2 therapeutic antibody RC48 in patients with HER-2-overexpressing, locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: a single-arm phase II study. Cancer Commun (Lond). 2021;41(11):1173-1182.

[7] 中國臨床腫瘤學會指南工作委員會. 中國臨床腫瘤學會(CSCO)胃癌診療指南[M]. 北京:人民衛生出版社,2023.

[8] 中國抗癌協會胃癌專業委員會, 中國抗癌協會腫瘤內鏡學專業委員會. 胃癌胃鏡活檢標本HER-2檢測中國專家共識(2023版)[J]. 中國腫瘤臨床, 2023, 50(19): 973-982.

[1] [9] Yakun Wang, Jifang Gong, Airong Wang, et al. Disitamab vedotin (RC48) plus toripalimab for HER2-expressing advanced gastric or gastroesophageal junction and other solid tumours: a multicentre, open label, dose escalation and expansion phase 1 trial. EClinicalMedicine. 2024;68:102415.